До 85-ї річниці з дня народження Харальда Цур Хаузена - німецького лікаря з французским корінням, лауреата Нобелівської премії

Харальд Цур Хаузен народився в 11 березня 1936 року в містечку Гельзенкірхен в Третьому рейху, і його дитячі спогади були спогадами про війну. Звичайно, на початку війни становище Харальда було комфортним, і дитина могла розвивати свій інтерес до живої природи, вивчаючи місцевих тварин і рослини, проте з 1943 року його рідний Гельзенкірхен почали активно бомбити. За його власними словами, це сильно зашкодило його освіти, і коли він все-таки вступив до гімназії, прогалини почали відчуватися особливо сильно. Закінчив школу він теж пізно - в 1955 році, в 19 років, вже в Північній Німеччині, куди його батьки переїхали в 1950 році.

Після закінчення школи Харальд був типовим юнаком, що обмірковує своє життя - якийсь час він не міг вибрати, куди йому піти. Його притягувало те, що зараз називається Life sciences, але тоді існувала жорстка межа між медициною і біологією. Цур Хаузен вибрав медицину і вступив на медичний факультет університету в Бонні. Однак все одно паралельно відвідував курси з біології.

Але незважаючи на те, що Харальд твердо вирішив присвятити своє життя фундаментальної медичної науки, він визнав за необхідне отримати статус MD - тобто практикуючого лікаря.

У зв'язку з цим його чекали одночасно в Університеті Гамбурга і в Дюссельдорфській медичній академії.

В кінці 1960 року Цур Хаузен вже справжній доктор, проте він вирішує бути чесним перед собою - і проходить ще два роки інтернатури. Хірургія, внутрішні хвороби і - в самому кінці - акушерство і гінекологія. Це йому сподобалося найбільше. Мабуть, вже тоді він звернув увагу на папіломи і рак шийки матки.

Закінчивши інтернатуру, молодий лікар нарешті відправився займатися наукою - на кафедру медичної мікробіології та імунології Університету Дюссельдорфа, створеного на основі місцевої медичної академії.

З радістю він кинувся в світ науки і ... почав замислюватися, а чи не повернутися до медичної практики. Точно більше грошей і, можливо, не так нудно. Ймовірно, юного співробітника довго і нудно мучили теорією, тому що як тільки Цур Хаузен перейшов до експериментів, його «відпустило». Спочатку він займався викликаними вірусами хромосомними модифікаціями і одночасно отримував нові знання по діагностичним вірусології та мікробіології, які тільки народжувався в ті роки.

Проте скоро стала зрозуміла і ще одна причина сумнівів нашого героя: не минуло й чотирьох років в Дюссельдорфі, як він «уперся» в стелю. Він отримав в науці все, що можна було взяти в Німеччині, але цього Харальду було мало. Він всерйоз задумався над хорошою позицією постдока, причому в США. Дійсно, не тільки в СРСР все дивилися «на захід».

Попередньо одружившись в 1964 році і народивши сина, в кінці 1965 року Цур Хаузен переїхав до Філадельфії і почав роботу в лабораторії Вернера Хенлі.

Там він почав вивчали вірус Епштейна-Барра, він же вірус герпесу людини 4-го типу, відкритий відкритий незадовго до цього в 1964 році англійським вірусологом Майклом Ентоні Епштейном і його аспіранткою Івонной Барр, яка, між іншим, народилася як і Цур Хаузен 11 березня.

Вірус Епштейна-Барра залучений в розвиток інфекційного мононуклеозу, хвороби Ходжкіна, раку шлунка і носоглотки, синдрому хронічної втоми та інших хвороб.

Лабораторія займалася розробкою тестів на цей вірус і пошуком зв'язку його з іншими захворюваннями.

Xаральд Цур Хаузен досліждував частинки вірусу Епштейна-Барра (розмір 122-180 нм) під електронним мікроскопом.

Було встановлено, що ДНК вірусу кодує особливі білки, що дозволяють відстрочити апоптоз ураженої клітини до переходу в стадію латентної інфекції, нерідко викликає злоякісну трансформацію клітини-господаря (наприклад, В-лімфоцити).

Але, судячи з автобіографії Цур Хаузена, працювати з цим вірусом йому не дуже подобалося. Тому йому дозволили попрацювати з іншим вірусом - аденовирусом 12 типу. Але, незважаючи на це, саме Цур Хаузен продемонстрував Хенлі зв'язок вірусу Епштейна-Барра із злоякісною лімфомою Бьоркітта.

На пофарбованому препараті лімфоми Бьоркітта можна побачити, що пухлина розвивається з трансформованих В-лімфоцитів, швидко прогресує і поширюється за межі лімфатичної системи.

Характерна вона переважно для Центральної Африки, де і була вперше описана британським хірургом і пропагандистом насиченого клітковиною раціону Денісом Бьоркіттом в 1958 році. Ендемічний («африканський») варіант хвороби пов'язаний з патологічним процесом на В-лімфоцити вірусу Епштейна-Барра. Малярія, поширена в тих місцях, знижує стійкість до вірусу. У разі спорадичної («неафриканської») лімфоми зв'язок з вірусом менш очевидний. Асоційований з імунодефіцитом варіант іноді розвивається після трансплантацій, на тлі прийому імунодепресантів, а часто - як дебютний прояв СНІДу. У будь-якому випадку в клітинах пухлини виявляють хромосомні транслокації, що призводять до порушення експресії транскрипційного фактора с-Мус.

Єдиним плюсом роботи в Америці Цур Хаузен називає освоєння нових методів роботи.

Але як тільки в 1968 році він отримав запрошення від Еберхарда Беккера, який очолив щойно заснований в Університеті Вюрцбурга Інститут вірусології, з пропозицією створити свою власну дослідницьку групу, Харальд майже відразу на початку 1969 року повернувся в Німеччину.

Як не дивно, але, створивши свою групу, Цур Хаузен продовжив вивчення вірусу Епштейна-Барра. Мабуть, вся справа була в тому, що тепер ніхто не вказував йому, що робити, і не доводилося стримувати в собі бажання сказати, куди потрібно піти тому, хто вказує.

І результат був приголомшливий - вже до кінця року він продемонстрував, що у всіх випадках клітинних ліній лімфоми Бьоркітта міститься вірусна ДНК. ДНК вірусу Епштейна-Барра.

Для подальших своїх експериментів з пошуком вірусів в ракових клітинах цур Хаузен використовував техніку гібридизації вірусної ДНК in situ. Ось в чому її суть: РНК-зонд (транскрипт вірусної ДНК), мічений флуоресцентною або радіоактивною міткою, додають в препарат біопсії пухлинної тканини. РНК утворює міцний комплекс з вірусною ДНК, що міститься в тканині. Утворений комплекс легко виявити флуоресцентним мікроскопом або методом авторадіографії.

На початку 1970-х Цур Хаузен згадав про свою акушерську юність і про цервикальний рак, з яким він стикався як лікар. І тут він теж вирішив пошукати віруси герпесу - якщо вже пощастило з одним раком, можна пошукати віруси і в іншому. Однак вірус не був виявлений.

Як акушер, Харальд знав, що в піхві і в шийці матки зміни викликає і інший вірус - вірус папіломи людини (ВПЛ, HPV). Так, він вважався нешкідливим. Так, він викликає тільки схожі на бородавки утворення (конділоми). Але раптом?

Перший експеримент пройшов в 1974 році - і зазнав невдачі. Ніякого вірусу в клітинах Цур Хаузен не побачив, нічого не засяяло в поле зору мікроскопа. Однак Харальд, по-перше, не зневірився, а по-друге, опублікував результати своєї невдачі, припустивши, що є кілька різновидів вірусу, і що РНК одного різновиду НЕ гибрідизується з ДНК іншого.

І саме завдяки публікації даного негативного результату Цур Хаузен в решті решт і отримав Нобелівську премію. Тому що першими ВПЛ в клітинах побачили канадці. Причому - саме побачили: в 1976 році вони сфотографували за допомогою електронного мікроскопа вірус папіломи в пухлинних клітинах.

Вірус папіломи людини (ВПЛ) під електронним мікроскопом, це маленька двадцятигранна частка діаметром 52-54 нм. Вірусні частинки містять одну циклічну молекулу ДНК в оболонці з 72 зірчастих капсомерів.

Ну а далі пішло-поїхало. У 1977 році в лабораторії Цур Хаузена з бородавок виділили три типи ВПЛ, а в 1979 році вдалося знайти і клонувати ДНК вірусу, що викликає генітальні конділоми: ВПЛ-6. Цю ДНК використовували в якості зонда для пошуку онкогенних варіантів, але «зловили» теж конділомний ВПЛ-11. І вже з його допомогою в 1983 році вдалося відловити перший онкогенний вірус, ВПЛ-16, а через рік і другий - ВПЛ-18. Зараз відомо більше сотні генотипів вірусу папіломи людини, але тільки два з них - ВПЛ-16 і ВПЛ-18 - викликають більше 70% випадків аногенітального раку у обох статей.

Паралельно з відкриттями приходить і нова відповідальність. Раз Харальд Цур Хаузен - людина, яка сказала нове слово в дослідженні раку, то йому і очолювати Німецький Центр по дослідженню раку.

У 1983 році Цур Хаузен приймає нову установу під своє крило і працює в ньому рівно два десятки років. У 2003 році він виходить у відставку, залишивши собі свою лабораторію і посаду головного редактора журналу International Journal of Cancer, на яку заступив трьома роками раніше.

Нобелівська премія прийшла в 2008 році. Харальд цур Хаузен отримав половину суми, другу розділили між собою Люк Монтаньє і Франсуаза Барре-Сінуссі - першовідкривачі вірусу імунодефіциту.

Так Нобелівський комітет в XXI столітті нагородив одні з найважливіших досягнень вірусології століття двадцятого. Цікаво, що кожному з лауреатів довелося чекати своєї премії майже чверть століття. Втім, для нинішніх премій це далеко не рекорд. Згадаймо Джон Гердона, який чекав нагороди майже півстоліття або Петра Капицю, який потролив Нобелівський комітет початком своєї нобелівської лекції, заявивши, що свої роботи по відкриттю сверхтекучего гелію він за сорок років забув, так що слухайте, будь ласка, про термоядерні реакції...

Втім, майже 80-річний лауреат і нині активний. Він користується своїм новим статусом для того, щоб залучати кошти в дослідження раку, щоб читати популярні лекції і займатися просвітою. Цілком гідний вибір для вершини кар'єри вченого.

Результатами його праць треба було не раз «воскреснути» в корисних фармрозробках: з 2006 року почали застосовувати першу вакцину від ВПЛ (типів 6,11,16,18) «Гардасил» - дітище Merck, в 2009 - другу, виробництва GlaxoSmithKline, «Церварикс» (проти типів 16 і 18), а в 2014 вийшов девятівалентний апгрейд першої вакцини («Гардасил-9»), що попереджає інфікування ще й вірусами типів 31, 33, 45, 52, 58.

Взагалі, з 170 типів ВПЛ з високим ризиком розвитку неоплазії пов'язують лише наступні варіанти (вони передаються статевим шляхом, і чим безладне статеве життя, тим ризик вище): 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82. Причому віруси, що провокують появу конділом, до аногенітальних видів раку зазвичай не мають відношення. Інфікування навіть онкогенними варіантами в більшості випадків ні до чого поганого не приводить, але в деякому відсотку випадків вірус персистує і викликає трансформацію епітеліальних клітин. Виявлення атипових клітин (в «мазку на онкоцитологію», або ПАП-тесті) - теж не вирок, але привід насторожитися, провести кольпоскопію (можливо, і біопсію) і позбутися від них.

Вважається, що існуючі вакцини можуть забезпечити майже 100% захист від ВПЛ, білки яких представлені в препараті. До речі, «Гардасил» частково (до 38%) ефективний і для попередження раку, викликаного іншими онкогенними ВПЛ.

Але все це не так ідеально, як іноді представляють в ЗМІ особи, що мають відношення до медицини. Дівчина або юнак (в зрілому віці ці вакцини як протиракові неефективні), з одного боку, в ідеалі ще не мають вести статеве життя, тобто не повинні підчепити вірус до розвитку поствакцинального імунітету, а з іншого - задовго до самого ризикового періоду прищеплювати теж не можна: доведена тривалість захисної дії - приблизно 6 років. А протоколи повторної вакцинації не прописані... Існують і методологічні розбіжності, але це не страшно: в більшості країн вводять препарат в три етапи, в деяких - в два (так в 2014 році рекомендувала ВООЗ для дівчаток молодше 15 років - і економічно відчутно, і побочних дій, пов'язаних з ін'єкцією, менше).

Ну і найголовніше: ні в якому разі не можна повністю покладатися на вакцину, адже заразитися можна зовсім іншим, але теж онкогенним типом ВПЛ (або навіть декількома), та й за «пожиттєвість» отриманого імунітету ніхто не поручиться. Тому «золотим стандартом» все ж повинен залишитися ПАП-тест - незалежно від того, чи щеплена людина. Згодом, можливо, вдасться позбутися від зазначених вакцинних «шорсткостей» - якщо фармкомпанії скорегують свої апетити і більше уваги приділять ефективності та безпеці препаратів, а не якнайшвидшої компенсації витрат. До речі, великі претензії наукове співтовариство висунуло до агресивної і не зовсім адекватною маркетинговій політиці виробників вакцин проти ВПЛ (Мегск, зокрема): ніби як не дуже у них з цілепокладанням і медичною етикою. Хоча переваги самих цих вакцин очевидні, напевно, завжди краще почитати, поміркувати і оцінити доцільність в кожному конкретному випадку, не зважаючи сліпо на поради лікаря - поліклінічного або телевізійного.

А Харальд Цур Хаузен, який народився в фашистської Німеччини, вижив в бомбардуваннях союзників, працював в Америці, але там йому не сподобалося - тому що подобалося йому займатися тільки тим, чим він хоче. Саме він довів, що деякі види раку викликаються вірусами. Йому довелося чекати своєї премії чверть століття, але і понині він активний і залучає нових і нових людей в науку.