Етіологія, патогенез та фактори ризику прееклампсії

Етіологія і патогенез

 

Етіологія прееклампсії (гестозу) до теперішнього часу залишається неясною. Не викликає сумнівів тільки зв'язок цієї патології з вагітністю: гестоз з'являється під час вагітності, і якщо не встигне привести до важких ускладнень, то зникає після її завершення. Існує більше 30 теорій, які намагаються пояснити виникнення і розвиток прееклампсії. Безумовно, прееклампсія є мультифакторіальним ускладненням вагітності, тобто до її розвитку можуть приводити різні причини. За клінічної характеристики прееклампсія - це синдром, що виявляється основнию тріадою симптомів (набряки, протеїнурія, гіпертензія), а також багатьма іншими симптомами, які є наслідком порушення кровообігу в різних системах і органах. Ключовим моментом патогенезу прееклампсії є ендотеліальна дисфункція, в основі розвитку якої може бути кілька причин. Це може бути імунна дезадаптація (в тому числі опосередкована генетичною схильністю) внаслідок того, що тканини плоду сприймаються організмом матері як алотрансплантат. Інший механізм розвитку ендотеліальної дисфункції може бути обумовлений системною запальною реакцією, втягненням у процес оксидативного стресу і/або порушенням метаболізму вільних жирних кислот. І, нарешті, окремою причиною розвитку прееклампсії може бути ендотеліальна дисфункція у матері, яка існувала раніше, до вагітності, внаслідок наявної (можливо, ще не виявленої) соматичної патології. В результаті впливу перерахованих вище факторів (і, ймовірно, додаткових, ще невідомих) порушується ангіогенез в формуванні плаценті, відбувається неповна інвазія трофобласта з подальшою ішемією плаценти.

Внаслідок неповної інвазії трофобласту в материнські спіральні артерії ці судини не набувають властивого вагітності стану максимальної дилатації і зберігають здатність реагувати на вазоактивні стимули. Відбуваються гіпоперфузія і гіпоксія трофобласту і поступова зміна його функціональної і біохімічної активності.

Фосфоліпіди клітинних мембран трофобласту вивільняють БАР, що діють на елементи крові (в першу чергу на тромбоцити) і ендотелій матково-плацентарних судин. Ендотелій виконує складну функцію підтримки цілісності судинної системи, регуляцію тонусу судинної стінки і запобігання внутрішньосудинної коагуляції. Всі ці механізми порушені в умовах триваючих гіпоперфузії і гіпоксії. Знижується синтез простацикліну і значно зростає продукція тромбоксану, що веде до спазму судин і деструкції тромбоцитів. Ендотеліоцити беруть участь в активації ангіотензину та інактивації брадикініну. Посилюється виділення найсильнішого вазоконстриктора ендотеліну і знижується продукція розслабляючого фактора з ендотелію (оксид азоту). Це не тільки посилює судинний спазм, але і викликає активацію процесів вільного перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), накопичення в кровотоці токсичних продуктів і порушення проникності стінок кровоносних судин. Процес йде поступово, спочатку - в матково-плацентарних судинах, а пізніше - в системному кровообігу.

Зміни в системі гемостазу є вторинними, пов'язаними з підвищенням продукції тромбоксану А₂, вазопресину і з порушенням структури і функції матково-плацентарних судин. Підвищення тромбоцитарной активності і адгезії йде паралельно збільшенню вмісту в крові фактора Віллебранда (фВб), який є показником ушкодження судинної стінки. Коли процес агрегації досягає достатньої величини, щоб активувати тромбін, фібрин відкладається в матково-плацентарних судинах, в системі мікроциркуляції нирок, печінки, легенів, мозку. Найбільш виражені порушення відбуваються в матково-плацентарних судинах і системі ниркової мікроциркуляції.

Таким чином, всі зазначені патофізіологічні механізми призводять до генералізованого спазму дрібних судин в організмі вагітної, порушення проникності капілярів, виходу рідини і білків в тканини, зниження онкотичного тиску і ОЦП. Ці механізми пояснюють походження симптомів прееклампсії: набряків, протеїнурії, гіпертензії.

 

Фактори ризику і предиктори

 

Фактори ризику розвитку прееклампсії складаються з аналізу анамнестичних даних, результатів клініко-лабораторного обстеження і, по можливості, дослідження поліморфізму генів, асоційованих з ризиком розвитку ендотеліальної дисфункції.

Анамнестичні фактори ризику:

1. Наявність гестозу при попередній вагітності.

2. Наявність гестозу у попередньої дружини партнера.

3. Екстрагенітальна патологія:

- ЦД;

- ожиріння;

- АГ різного генезу;

- захворювання нирок;

- захворювання судин;

- аутоімунні захворювання.

4. Юний вік і старше 35 років.

5. Наявність антифосфоліпідних антитіл.

6. Багатоплідна вагітність.

7. Великий плід.

8. Наявність вогнищ інфекції.

9. Спадкові тромбофілії.

10. Набуті порушення гемостазу.

Клініко-лабораторні фактори ризику:

1. Маркери ендотеліальної дисфункції - все вазоактивні чинники, що синтезуються ендотелієм (фВб, фибронектин, tPA і PAI-1, анексин V, дисбаланс тромбоксан А₂ / простациклін, рівень нітритів / нітратів, дисбаланс ЕТ- 1 / NO, тромбомодулин, десквамовані ендотеліоцити).

2. Медіатори ендотеліальної дисфункції - речовини, що опосередковано впливають на ендотелій судин (антифосфоліпідні АТ, прозапальні цитокіни ФНОа, ІЛ-1а, ІЛ-Iß і ІЛ-6 та інші, молекули міжклітинної адгезії, SFLT, VGF, PLGF, sEndoglin, мікрочастинки тромбоцитів і ендотеліоцитів).

3. Рівень ß-ХГ, PAPP-А, АФП.

4. Показники розширеної коагулограми.

5. Тромбоеластограма.

6. Агрегаційна активність тромбоцитів.

7. Добове моніторування АТ.

8. Доплерометрія маткових судин.

9. Біохімічні показники крові.

10. Манжеточна проба - характеристика функціонального стану ендотелію.

Поліморфізми генів, асоційованих з ризиком розвитку прееклампсії.

На розвиток ендотеліальної дисфункції можуть впливати поліморфізм і порушена експресія генів головного комплексу гістосумісності, системи гемостазу, ендотелію, судинного тонусу, цитокінів і факторів росту, антиоксидантної і ендокринної системи, ліпідного обміну та ін.

Предикторами захворювання називаються клініко-лабораторні показники, зміни в яких з високою вірогідністю передують за кілька тижнів або місяців появи клінічних симптомів.

На сьогоднішній день не існує жодного тесту, з достатньою чутливістю і специфічністю забезпечує ранню, доклінічну, діагностику розвитку прееклампсії.

Найбільш значущими предикторами розвитку прееклампсії є:

1. Підвищення резистентності кровотоку в маткових артеріях при доплерометричному дослідженні.

2. Співвідношення рівнів протиангіогенного і проангіогенного показників в плазмі крові вагітної - ПМБ-подібної тирозинкінази sFlt-1 і плацентарного фактора росту PIGF; підвищення рівня sFlt-1 і зниження рівня PIGF фіксується за 5 тижнів до клінічних проявів прееклампсії.