Біодоступність та метаболізм токсичних речовин в організмі

Основними етапами кінетики ксенобіотика є:

1. Аплікація - «нанесення» речовини на бар’єрні тканини організму (шкіру, слизові, альвеоли).

2. Резорбція - надходження речовини в кров або лімфу.

3. Розподіл ксенобіотика у внутрішніх середовищах організму.

4. Метаболізм - біотрансформація ксенобіотиків.

5. Елімінація - процес видалення ксенобіотика і його метаболітів.

Основні шляхи надходження токсичних хімічних речовин в організм можна звести до наступних варіантів:

1. Через шлунково-кишковий тракт:

• аліментарно - через слизову шлунка або кишечника із зараженою водою і їжею;
• сублінгвально;
• ректально;

2. Інгаляційно:

• через аерогематичний бар’єр;
• інтраназально;

3. Через шкіру:

• перкутанно - через неушкоджену шкіру;
• через ранову або опікову поверхню;

4. Парентерально:

• підшкірно, внутрішньошкірно;
• внутрішньом’язово;
• внутрішньовенно.

Перераховані шляхи надходження розрізняються наступними аспектами: «захисними» властивостями бар’єру, на який апліковано речовину, площею «всмоктуючої поверхні» і проходженням ксенобіотика після резорбції через печінку.

 

Площа «всмоктуючих поверхонь» в організмі людини

 

Так, легені (сумарна площа альвеол) і шлунково-кишковий тракт мають порівняні значення площ всмоктуючих поверхонь. Однак токсикокінетика речовин, що надходять інгаляційно і аліментарно, принципово різниться. При інгаляційному надходженні токсикант, минаючи печінку, надходить у велике коло кровообігу і в тому числі в судини головного мозку. При аліментарному надходженні речовина має подолати захисний бар’єр слизової травного тракту, а після всмоктування в кров по системі портальної вени ксенобіотик первинно надходить в печінку, де, як правило, його активність знижується. Саме тому, за інших рівних умов, великою уражаючою дією володіють речовини, здатні потрапляти в організм інгаляційно.

Можливі шляхи надходження речовини в організм визначаються в основному наступними фізико-хімічними властивостями речовини:

1. Агрегатний стан як інтегральна характеристика фізичних властивостей речовини. Будь-яка речовина може перебувати в твердому, рідкому і газоподібному стані в залежності від умов навколишнього середовища (температури, тиску). Агрегатний стан - це той стан, в якому речовина знаходиться при нормальних умовах (20 ºС, 760 мм рт. ст.). Здатність ксенобіотика до аплікації і резорбції багато в чому визначається агрегатним станом. Так, гази, пари, дрібнодисперсні аерозолі надходять в організм через легені, рідини - через шлунково-кишковий тракт і при певних умовах - через шкіру.

2. Розчинність речовини у воді і ліпідах - коефіцієнт розподілу в системі «олія/вода», або так званий коефіцієнт Овертон-Мейера. Цей показник впливає на здатність сполук переважно накопичуватися у відповідній фазі захисних бар’єрів: жиророзчинні накопичуються в ліпідах мембран, а водорозчинні - у водній фазі - в міжклітинній і внутрішньоклітинній рідинах. Жиророзчинні (ліпофільні) ксенобіотики можуть проникати через захисні бар’єрні тканини: шкіру і слизові. Водорозчинні речовини такою здатністю практично не володіють.

3. Розмір молекули речовини обернено пропорційний швидкості надходження речовини через бар’єри. Так, молекула оксиду вуглецю (чадного газу) практично миттєво проникає в організм через легені і викликає отруєння, а молекула ботулотоксина з масою більше 150 тис. дальтон для цього потрібні години.

4. Наявність заряду в молекулі ксенобіотика знижує проходження речовин через бар’єри: заряджені молекули (іони) погано проникають через іонні канали, не проникають через ліпідні мембрани, не розчиняються в ліпідної фазі клітин і тканин.

Метаболізм, або біотрансформація ксенобіотиків - це ферментативний процес перетворення речовини, що надійшла в організм, в форму, зручну для елімінації (екскреції).

Відповідно до сучасної концепції, умовно виділяють 2 фази метаболічних перетворень ксенобіотика:

I фаза - ферментативні процеси окислювальної, відновлювальної або гідролітичної трансформації молекули;

II фаза - ферментативне з’єднання (кон’югація) продуктів біотрансформації (метаболітів) з природними (ендогенними) «комплексоутворювачами»: глюкуроновою кислотою, жовчними пігментами, глутатіоном, сульфатами та ін. для забезпечення екскреції метаболітів.

В організмі для абсолютної більшості чужорідних речовин існує єдиний універсальний шлях біотрансформації. Основними ензимами, що активують процеси біотрансформації першої фази, виступають цитохром Р-450-залежні оксидази змішаної функції (Р-450) і флавінвмісні монооксигенази змішаної функції (ФМО). Ці ензими локалізовані в гладкому ендоплазматичному ретикулумі клітини. Для вивчення активності деяких клітинних ферментів використовується метод гомогенізації тканини з подальшим центрифугуванням гомогенату. При такому способі з ендоплазматичного ретикулуму утворюються так звані мікросоми: фрагменти мембран ретикулума і відповідні ферменти. На цій підставі оксидази змішаних функцій і отримали також назву «мікросомальні ензими».

Нерідко в результаті метаболізму речовини на першому етапі утворюються проміжні продукти (метаболіти), що володіють більш високою біологічною активністю, ніж вихідний ксенобіотик. Такий процес токсифікації або біоактивації в результаті метаболізму отримав назву «летального синтезу». Прикладами «летального синтезу» можуть служити отруєння деякими «сурогатами алкоголю» - метанолом або етиленгліколем. Помірно токсичні речовини, окислюючись алкогольдегідрогеназою печінки, перетворюються в високотоксичні метаболіти (формальдегід, щавлеву кислоту), що і обумовлює несприятливий результат гострого отруєння.

Для летких сполук основним шляхом екскреції є видалення з повітрям, що видихається (через легені). Метаболіти ксенобіотиків, а нерідко і самі речовини в незмінному вигляді виділяються через нирки, печінку, в меншій мірі - через слизову шлунково-кишкового тракту, шкіру і її придатки (потові і сальні залози).

Для цілого ряду речовин характерний процес «гепатоінтестинального циклу»: речовина (або її метаболіти) виділяються з жовчю в просвіт тонкої кишки, де відбувається повторна резорбція. У цьому причина частих рецидивів різкого погіршення стану хворих з гострими отруєннями після короткого періоду благополуччя.

Кількісна характеристика токсикокінетики. У переважній більшості випадків елімінації речовини може бути описана експоненційної залежністю «концентрація-час».

Рисунок. Залежність концентрації речовини в плазмі крові (С) від часу (t), що пройшов з моменту внутрішньовенного введення (схема)

 

Періодом напівелімінації (T_1/2) називається час, протягом якого елімінується половина надійшовшої в організм кількості токсикантів. Період напівелімінації залежить від швидкості метаболізму і екскреції ксенобіотика. Знаючи період напівелімінації, просто оцінити час перебування речовини в організмі: при парентеральному (внутрішньовенному) надходженні речовини цей час приблизно становить 5 * T_1/2. Через цей проміжок часу в організмі залишається не більше 3% від введеної кількості токсикантів.