Механізми дії токсичних речовин

У сучасній токсикології домінує концепція вибіркової дії (виборчої токсичності), яка базується на теорії специфічних рецепторів, запропонованої лауреатом Нобелівської премії з фізіології і медицині (1908 г.) Паулем Ерліхом (1854-1915). Згідно рецепторної теорії, токсикант діє не на весь організм (біомасу), а згідно зі своєю тропністю надходить лише в певні органи і тканини і з’єднується з рецепторами, на які він чинить дію. Такими рецепторами можуть виступати ферменти, нуклеїнові кислоти, білки мембрани, синаптичні структури та ін. З огляду на, що в сучасній медицині термін «рецептор» вживається надто часто, його замінили на поняття «структура-мішень».

Рисунок. Загальні механізми токсичної дії

 

Таким чином, токсикант, потрапляючи в організм, вибірково діє на специфічні «структури-мішені» (біомолекули), що запускає каскад реакцій, які формують механізм токсичної дії. Це перший постулат токсикодинаміки. Другий постулат говорить, що зі збільшенням дози токсикант окупує все більшу кількість рецепторів. В кінцевому підсумку токсикант при надходженні в організм у великій дозі зв’язується навіть з такими рецепторами (біомолекулами), які для цього токсиканту не є специфічними.

Механізм токсичної дії - це перш за все дія токсиканту на макромолекули і клітинні структури. У найзагальнішому вигляді всі варіанти дії токсикантів на структури-мішені можуть бути систематизовані наступним чином:

1. Пригнічення (інактивація) ферментів пластичного обміну:

• токсикант є структурним аналогом субстрату, що призводить до пригнічення активного центру ферменту;
• токсикант впливає на простетичну частину ферменту.

2. Активація ферментів пластичного обміну.

3. Шкідлива дія на нуклеїнові кислоти:

• з утворенням адуктів нуклеїнових кислот;
• без утворення адуктів нуклеїнових кислот.

4. Пряма шкідлива дія на мембрану клітини (органели клітини).

5. Інактивація ферментів дихального ланцюга.

6. Дія на рецепторний апарат синаптичної передачі;

• літична дія;
• міметична дія.

6. Активація вільно-радикальних механізмів (що призводить до опосередкованого пошкодження біомолекул):

• інактивація системи антирадикального захисту;
• активація процесів пероксидації.

Токсична дія на рівні цілісного організму може бути описана наступними варіантами:

1. Нейротоксична дія - виборче пошкодження механізмів генерації, передачі і проведення нервових імпульсів.

2. Загальноотруйна дія - виборче порушення механізмів енергетичного обміну.

3. Пульмотоксична дія - структурно-функціональні порушення в системі зовнішнього дихання, в тому числі пошкодження аерогематичного бар’єру легень.

4. Цитотоксична дія - пряме або опосередковане пошкодження клітинних структур, що проявляється структурно-функціональними ушкодженнями у відповідних органах і тканях - органотоксичною дією: нефротоксичною, гепатотоксичною, мієлотоксичною і ін.

5. Кардіотоксична дія - порушення функцій міокарда (збудливості, провідності, скоротливості).

6. Судинна (вазотоксична) дія - порушення механізмів підтримки судинного тонусу, що призводить до гострої судинної недостатності.

7. Подразнююча дія - дія на рефлексогенні зони в покривних тканинах, що приводить до запуску надмірних (позамежних) захисно-пристосувальних і патологічних реакцій.

8. Припікаюча дія - деструктивно-запальна дія на покривні тканини (шкіру, слизові, кон’юнктиву очей).

Як випливає з представленого перерахування варіантів токсичної дії, принципово всі ксенобіотики можуть бути розділені на речовини, які надають токсичну дію безпосередньо на місці аплікації (подразнюючу, припікаючу), і на речовини, які надають свою дію при розподілі у внутрішніх середовищах організму. Виходячи з такого підходу розрізняють наступні види токсичної дії:

1. Місцева дія - дія, що реалізуються на місці контакту;

2. Резорбтивна дія - токсична дія на структури-мішені, що реалізовується при розподілі токсиканти у внутрішніх середовищах організму;

3. Рефлекторна дія - дія на рефлексогенні зони, в результаті якого запускаються захисно-пристосувальні або патологічні рефлекси.

Під токсичним процесом розуміється процес формування комплексу реакцій біосистеми на дію токсиканту, які призводять до пошкодження системи, тобто порушення її функцій і життєздатності, а при певній дозі - до загибелі біосистеми.

Закономірності формування токсичного процесу визначаються особливостями дії і дозою речовини. Механізм токсичної дії речовини визначає основні прояви токсичного процесу, тобто «якість» токсичного процесу на конкретному рівні організації біосистеми (клітина, орган, система, організм, популяція). Виразність токсичного процесу визначається кількістю речовини, тобто діючою токсичною дозою.

Рисунок. Основні характеристики (параметри) токсичної дії речовини

 

Прояви токсичного процесу перш за все визначаються рівнем організації біологічної системи.

Токсичний процес на клітинному рівні може проявлятися наступними формами:

1. Оборотними структурно-функціональними змінами клітини (зміна форми, спорідненості до барвників, кількості органел і т.д.).

2. Передчасною загибеллю клітини (некроз, апоптоз).

3. Мутаціями (генотоксичність).

Токсичний процес з боку органу або системи проявляється:

1. Функціональними реакціями (наприклад, міоз, тахіпное, тахікардія, падіння артеріального тиску, нейтрофільний лейкоцитоз і т.д.).

2. Структурним ураженням органу (в таких випадках говорять про «органотоксичність»: нефротоксичність, гепатотоксичність, кардіотоксичність, нейротоксичність та ін.);

3. Неопластичними процесами.

Особливий інтерес для лікаря представляють форми токсичного процесу, які виявляються на рівні цілісного організму. Основна і найбільш вивчена форма токсичного процесу - це інтоксикація, тобто хвороба хімічної етіології. Однак отруєння - далеко не єдина форма токсичного процесу. Прояви токсичного процесу на рівні цілісного організму різноманітні і можуть бути описані наступними основними варіантами:

1. Інтоксикації (отруєння) - хвороби хімічної етіології.

2. Транзіторні токсичні реакції - оборотні стани, що швидко проходять та які не загрожують здоров’ю, супроводжуються тимчасовим порушенням дієздатності (наприклад, подразнення слизових оболонок).

3. Алобіотичні стани (алобіоз) - зміна чутливості організму до інфекційних, хімічних, фізичних дій, до психогенних навантажень (імуносупресія, алергізація, толерантність до речовини, астенія та ін.).

4. Спеціальні форми токсичного процесу - безпорогові стохастичні (випадкові) процеси, що мають в основі, як правило, пошкодження генома клітини (наприклад, канцерогенез, мутагенез, тератогенез).

Токсична дія речовин, що реєструється на популяційному і біогеоценотичному рівні, може бути позначена як екотоксична. Екотоксичну дію, як правило, досліджують лікарі-профілактики або в порядку поточного планового нагляду, або в процесі заданих досліджень. Екотоксичність на рівні популяції проявляється:

1. Зростанням захворюваності, смертності, числа вроджених дефектів розвитку.

2. Порушенням демографічних характеристик популяції: зменшенням народжуваності, зміною співвідношення віку, статі та ін.

3. Падіння середньої тривалості життя членів популяції.

Глибоке розуміння множинності форм проявів токсичного процесу сучасним лікарем абсолютно необхідно для правильної організації заходи щодо санації виявлених вогнищ хімічної небезпеки.